浅谈犬心脏瓣膜病及“神药”匹莫苯丹

　　浅谈犬心脏瓣膜病及“神药”匹莫苯丹我不是医生，本文可能会给出个人建议，但这仅仅是个人观点，不能作为治疗建议，请遵循自己主治医生的建议进行治疗。

　　本文仅给还未长期服用匹莫苯丹的家长一个参考，如果你家毛孩子已经服用匹莫苯丹有一段时间，千万不要因为本文观点停止服药。药物介入代偿期机体会自我调节达到一个平衡的状态，此时贸然停药就会导致失衡，有可能直接失代偿进入心衰期。

　　近一年我直接或间接通过朋友咨询了国内一些心脏科兽医对匹莫苯丹介入心脏代偿期看法（也就是指南错误定义的B2期），得到大部分医生反馈是建议使用。这个结果让我感到惊讶，毕竟我一个外行都能看出MMVD指南B2期标准缺乏科学依据，EPIC研究更是问题一堆。难道是众人皆醒我独醉？幸好咨询里还有几位医生是反对根据B2标准盲目使用匹莫苯丹的，不过凤毛麟角，也许是我问的人还不够多吧。

　　我发现反对B2期使用匹莫苯丹的医生，也是不太认可MMVD指南分级标准的，并且也知道EPIC研究的种种问题。这类医生会通过血压、听诊、心超等检查评估血流动力学状况来用药。

　　匹莫苯丹是磷酸二酯酶III抑制剂，人医上类似的药物如米力农、氨力农，在人医心衰治疗方案中米力农属于二线的强心药，临床上已经快30年了（1992年美国上市），至今磷酸二酯酶III抑制剂也没有什么新突破，而相似的匹莫苯丹却在犬心脏病上成了“神药”，想想都不合逻辑。

　　匹莫苯丹和米力农的主要区别在于多了钙离子增敏剂（DOI：10.1161/01.RES.63.5.911），类似的人药有左西孟旦（DOI：10.1111/j.1476-5381.1996.tb15716.x）。磷酸二酯酶III抑制剂+钙离子增敏剂的优点是适宜的剂量下心肌收缩力增加，而心率、心肌耗氧不会有明显变化，但高剂量的情况下会增加心率、心肌耗氧量、血压降低、肾血流灌注增加。所以药商宣传的不增加耗氧量是有剂量前提的，在匹莫苯丹注射剂上0.5mg/kg会显著增加心率。

　　要理解药物是如何起到作用，就需要从心脏的工作原理、瓣膜病成因发展机制来讲，如果医生不懂血流动力学就不可能合理的用药，常见的就是鸡尾酒疗法，三联没效果四联，四联没效果再加药，治死了是这狗心衰太严重本该死，治好了就是自己医术高超。

　　临床上犬瓣膜病多发于二尖瓣，三尖瓣虽有但比较少，指南也都是以二尖瓣来制定的，所以三尖瓣就不谈了（小知识：三尖瓣是沿用人心脏的称呼，人的三尖瓣是三个瓣叶，二尖瓣是两个瓣叶，而犬猫的二尖瓣和三尖瓣都只有两个瓣叶）

　　如果要从心脏工作原理、瓣膜病形成发展机制讲解，那得从体循环、肺循环、前负荷、后负荷、压力、容积、瓣膜病代偿期机制（心脏调节、神经体液调节、血管活动的体液调节）逐一讲，毕竟我不是医生，专业的学术还是去看专业人士讲解比较好，我这里仅用拟物化的方式粗略讲解下二尖瓣疾病，不会详谈。想了解全面知识的家长，建议看相关书籍或课程，文末会有课程推荐。

　　“旺旺碎碎冰”大家喝过吧？没喝过你也看到过。咱们把左心房想象成“碎碎冰”的下半节，左心室则是“碎碎冰”上半节，最上端突出的地方当作主动脉通道吧。

　　然后咱们在“碎碎冰”上安装2个阀门控制打开闭合，中间的1号阀门相当于二尖瓣，上端的2号阀门是主动脉瓣。你就是输送“碎碎冰”原料以及喝饮料的人（相当于体循环）。

　　在不允许用嘴吸、也不能利用地心引力倒过来的情况下你要怎么喝到“旺旺碎碎冰”里面的饮料呢？最简单方法就是挤压啦（相当于心肌的收缩、舒张）。

　　随后打开中间的1号阀门（二尖瓣），关闭上端的2号阀门（主动脉瓣）将“碎碎冰”下半节（左心房）的100毫升饮料挤压到上半节（左心室）。

　　然后关闭中间的1号阀门（二尖瓣）避免饮料反流，再打开上端的2号阀门（主动脉瓣），挤压“碎碎冰”的上半节（左心室），你就喝到了“碎碎冰”饮料啦。重复这个操作周而复始就能源源不断的喝。不理解的看下图过程，看完仍然不理解建议去看课程。

　　那么二尖瓣疾病是什么情况呢？简单理解就是1号阀门出故障坏了，无法关闭严实。如果还无法理解就想象下家里坏掉的水龙头，当你把水龙头关掉仍然在滴水的情况。

　　当“碎碎冰”中间的1号阀门（二尖瓣）轻微损坏导致无法完全关闭严实后，你挤压“碎碎冰”上半节（左心室）往嘴里送饮料时就会有部分饮料从关闭不严的1号阀门反回到“碎碎冰”下半节（左心房）。

　　原本你应该喝到100毫升的饮料，结果只喝到了90毫升，还有10毫升滞留在了下半节（左心房）。但你每次输送的原料还是100毫升，于是下半节（左心房）就有110毫升输送给上半节（左心室）。

　　由于你没有去修复中间的1号阀门（二尖瓣），导致1号阀门的损坏情况越来越严，从刚开始10毫升反流增加到20、30、40毫升，“碎碎冰”下半节（左心房）就产生了形变来容纳更多的饮料（心肌重塑离心性肥厚，简单理解就是扩大了，这个扩大并不是增加了肌肉组织，而是把心肌纤维拉长了，就好比面团拉的越长就越细，拉太长就断了）。

　　同理原本只能容纳100毫升饮料的“碎碎冰”上半节（左心室）因为下半节（左心房）输送的饮料增多了，它也产生了形变来容纳更多的饮料。

　　当“碎碎冰”下半节（左心房）储存量从100毫升变成140毫升产生了形变后（离心性肥厚），就需要更用力的挤压才能把“碎碎冰”下半节（左心房）的140毫升饮料挤压到“碎碎冰”上半节（左心室）来满足自己喝饮料的需求（心输出量）。

　　如果不明白为何收缩力增强的话，就想想下康复训练的握力圈，握力圈直径越大，你握紧闭合它需要用的力度也就越大。

　　“碎碎冰”的形变和收缩力增强是有限度的。比如握力圈直径比你手掌还大时，你也就挤压不动了。如果这样不好理解的话，你也可以想象成橡皮筋或弹簧，橡皮筋你拉的越长回弹的力度就越大（收缩增强），可是当你过度的拉长橡皮筋就会断掉，弹簧也是同理，过度拉长弹簧就无法回弹到初始状态，也就是心肌收缩无力（Frank-Starling定律）。

　　1、因为1号阀门（二尖瓣）损坏更严重，导致挤压“碎碎冰”上半节（左心室）时有更多的饮料被反流回“碎碎冰”下半节（左心房）。

　　2、随着“碎碎冰”形变越大，刚开始你挤压力度也一起增大，久而久之你累了，原本一次能挤100毫升饮料出去，累了后每次只能挤压90、80、70……逐渐变得无力（收缩衰竭）

　　傻乎乎的你只知道自己没有喝到100毫升饮料（心输出量降低），于是你从其他地方调配原料增加供应给“碎碎冰”（体液调节）。

　　原料供应量从原本的100毫升变成110、120、130……逐渐增加，此时“碎碎冰”下半节（左心房）容纳的饮料量就成了130（反流20+供应110）、140（反流20+供应120）、150（反流20+130）……，进一步加剧“碎碎冰”的形变直到收缩衰竭（前负荷容积过载）。当你收缩衰竭挤不动了，原料就堆积在输送的通道上（肺静脉），最终肺水肿。相当于前面已经堵车堵死了，后来还有一大堆车往这条路上挤。

　　提醒下前面数据只是比喻，反流量和体液调节的供应量没太大关系，体液调节主要受心输出量的影响，你喝到的饮料越少，就会增加更多的原料供应。

　　书上的学术说法是造成肺静脉充血以及高压。肺静脉就会呈现扩张，由于是在毛细管床静脉端产生高的静水压，甚至导致整个肺毛细血管静水压上升时，就会让血管内液体流向间质且无法顺利再吸收回血管内，于是液体就滞留肺泡间质及渗入肺泡腔而导致肺水肿, 最后会导致肺脏的动脉充血而呈现扩张。

　　理论上，肺水肿会先呈现肺静脉的扩张，然后才会导致毛细管床高静水压，使得血液中液体流向间质甚至肺泡腔导致肺水肿，而肺脏动脉的扩张应该是在肺静脉扩张之后才发生的。

　　犬的心源性肺水肿在胸腔X线片上通常会呈现心脏变大、肺静脉扩张以及间质至肺泡的浸润影像。犬肺水肿的浸润影像通常从肺门开始，进一步分布在肺后叶，但在严重病例时也可能会延伸至整个肺脏实质。

　　二尖瓣疾病的进程大概就是这样啦，表达、画图能力有限，如果没看明白建议去阅读书籍或看课程。提醒下学习一定要从基础学起，不要跳过基础部分看治疗，跳过基础知识看治疗你根本看不懂为何这么用药，不懂血流动力学就不可能合理的用药，心衰治疗不是吸氧、利尿、强心那么简单的。看课程时需要注意是否有赞助商，如出现药厂赞助时需要谨慎看待课程上讲的用药方式。

　　通过上面的讲解我们可以知道左心衰是因为前负荷容积过载，心室代偿性扩张，心收缩力减弱，从而心力衰竭的。匹莫苯丹可以增强心肌的收缩力、扩张血管，这样就可以改变心输出量（你喝到的饮料量），所以犬在心衰期用匹莫苯丹是没有太多争议的。

　　在重塑期用匹莫苯丹增强心肌收缩力扩张血管，让血液更好的正向流动。相当于把“碎碎冰”的通道扩充了，简单理解就是一车道的马路变成两车道，道路上的压力就减少了，同时增加挤压的力度（心肌收缩力），饮料就会正向的流向你嘴里，从而起到延缓发展到心衰的时间。

　　看到这也许会有人认为匹莫苯丹挺好的，能改变“碎碎冰”的正向流动。请注意，咱们往回看本质，问题的根源在哪？在1号阀门（二尖瓣），重塑时（B2期）心房心室虽然扩大了，但机体会自我调节（代偿机制），在一定范围内还是可以很好的收缩达到平衡的状态，只有超过了限度才会失代偿（如前面橡皮筋和弹簧的比喻）。

　　心脏代偿期自身就会加强收缩力，并不需要药物来帮助它。扩张血管使其血液正向流动是很好，但收缩力增强了，会更用力的去挤压“碎碎冰”，这就可能加剧1号阀门的损坏（二尖瓣恶化），增加心因性死亡率几率。

　　目前对匹莫苯丹在犬上不同的研究反应出的结果不一（缺乏高质量研究），有的研究发现匹莫苯丹让二尖瓣关闭不全更严重，促进瓣膜病变加剧（ DOI：10.1111/j.1939-1676.2007.tb03016.x），而药商自己的研究则出现相反的结论。这些研究之间的不同结果说明使用匹莫苯丹风险取决于疾病阶段。

　　但凡能看懂文献的医生都应该能看出EPIC研究有问题，MMVD指南B2期标准定义不靠谱。咱们不能因为临床无药可用，无标准可循就去接受这种不靠谱的方针治病。EPIC研究的问题上篇已经讲了很多（不靠谱的MMVD指南），这篇吐槽下药商推广论调，然后再从人医的研究谈谈磷酸二酯酶 III 抑制剂。

　　（1）EPIC实验不算大规模，不能因为没有其他大规模实验就把厂商花钱雇人做的仅354只犬的实验称为大规模实验。

　　（2）研究不仅仅是看结论，要看实验是如何设计（错误的B2期定义标准）、统计数据是否刻意修饰（增加安乐死病例掩盖真实死亡率）。实验设计有问题，数据造假所得出的结论就是不可信的。

　　（3）178只实验犬服用匹莫苯丹未发展到C期心源性猝死的有12只，占比6.7%，这不是小数据。对比安慰剂组心源性猝死的只有5只，是2.4倍差距。这么重要的事研究没有深入调查，还通过增加安乐死病例的方式掩盖线）实验统计的心超测量数据是由不同医生测量的，会导致差值很大。可以大言不惭的说让几位心脏科专家同一天、用同一台机器、扫同一只犬，得到的心超测量数据99%是不一样的。只不过专家扫查的差值可能相对低一点，但EPIC实验的专家分布在不同国家，欧派美派扫查心超又都有自己不同的习惯，基本不具备一致性。

　　（1）早在1991年针对1088名心衰病人口服PDE3（米力农）的研究中发现服用米立农治疗组病人的全因死亡率较安慰剂组升高28%，心血管死亡率升高34%，而重度心衰的病人死亡风险高达53%。（DOI：10.1056/NEJM）

　　（2）静脉注射PDE3（米立农）治疗失代偿的心衰患者研究中，虽然血流动力学得到了改善，但也出现了死亡率升高的问题。（DOI：10.1001/jama.287.12.1541）

　　（3）PDE3抑制剂依诺昔酮，在一项多中心双盲研究中对比安慰剂组其治疗组也出现了更高的死亡率。（DOI：10.1161/01.cir.82.3.774）

　　（4）在人医治疗心衰上，使用PDE3可以改善心脏功能，但对于未出现心源性休克和终末器官灌注不足的患者有较多的不良反应。（DOI：10.1016/j.cardfail.2014.05.006）

　　这就相当于犬还没有发生心衰，心脏还在代偿期就用药是弊大于利的。不过这是人药的研究，不能推演到犬上。必须要有犬的实验结果去证明匹莫苯丹在临床前期的风险，只可惜现在缺乏可信的研究，如果根据不靠谱的EPIC研究和误导性的MMVD指南用药，相当于瓣膜病B2期患犬都是药商的受试者。

　　（5）一项荟萃分析结论慢性心衰患者长期口服PDE3抑制剂类药物相比安慰剂组死亡率更高。（DOI：10.1002/14651858.CD002230.pub2）

　　（6）在其他研究中发现不同类型的心衰对PDE3存在不同的治疗效果，比如对于非缺血性心脏病人，使用米立农的死亡率就没有升高，但对缺血性心衰患者使用米立农就可能是有害的。（DOI：10.1016/s0735-1097(02)02968-6）

　　（7）虽然都是PDE3抑制剂机制，但不同的药物由于结构和药代动力学的差异，在人医临床实践中的应用有较大差异。比如西洛他唑在心脏表现出的正性肌力作用就很弱。（DOI：10.1097/00000-00014）

　　没看明白？还记得我前面的比喻吗，橡皮筋和弹簧在一定范围内拉长后它可以恢复原貌，可是当你过度拉长橡皮筋就会断掉、弹簧也没有回弹力了。

　　可能会有人说米立农这类药物就是选择性PDE抑制剂呀，你为什么说它不能选择性抑制。

　　推测可能是因为目前的PDE3抑制剂不能单独选择某个亚型抑制，而是所有PDE3亚型都抑制，从而不可避免的使得细胞内cAMP浓度升高。心脏本身的代偿机制会激活心肌细胞内腺苷酸环化酶，使细胞内的cAMP升高，PDE3抑制剂进一步提高细胞内cAMP，持续的刺激使得心肌细胞出现失代偿。组织。PDE3A又分PDE3A1、PDE3A2、PDE3A3，PDE3B则只有一种。

　　仅个人观点，不能当作治疗建议。由于MMVD指南B2期定义不靠谱，所以我不会在所谓B2期用匹莫苯丹。当然也不会等到心衰才用，当心肌收缩、舒张或心输出明显异常时就考虑使用，只是这需要依赖靠谱的心超，这又是挺难的一件事。 如果未来有高质量研究证明早期服用匹莫苯丹可以利大于弊我也会改变看法，但目前没有这样的研究。

　　（2）当心脏发生重塑或心杂音大于3级时建议买血压仪开始监控血压，因为在医院测量的血压都不准，具体请看毛孩子体检攻略Part2——心血管（上）中血压部分的描述。

　　如果三个里面你只能买一个，那就买听诊器。对于瓣膜病来说听诊是极其极其极其重要的，根据心杂音发展判断复查频率，比指南推荐的XX期6～12个月复查，XX期3～6个月复查要靠谱多了，也可以给家长省一大笔银子。

　　电子血压仪用的时间长了需要返厂校准，SunTech vet 20我觉得一般，我家是完全放松状态测量的，有些结果相差还挺大。强生G3如果有人买了可以给我个反馈，也许我之后会买多普勒的。

　　我每次测量间隔30秒，前肢和尾巴根部各测10次左右，最后筛选掉异常数据，取相似数据的平均值。这样测完差不多要半小时，时间也挺长的。早期没什么异常的话半个月一个月测量一次就够了，如果是心衰发病期则需要时刻测量，稳定后再减少测量频率。

　　制氧机的核心是分子筛和压缩机，前者决定供氧浓度，后者决定使用时的环境噪音。

　　有纳基和锂基两种，有的牌子是混合使用，一般大牌厂商都是用的法国CECA的锂基分子筛，法国CECA的分子筛也有档次区别，大金用的是比较好的，其他牌子不清楚具体档次，期待业内人士告知下。

　　除了大金，其他都噪音大，注意大金新出的致远版是定频压缩机，噪音也大，属于缩水版。不要被商家宣传的分贝值忽悠了，商家宣传的分贝值是低流速下的，而我们要用到的基本都是最高流速5L，噪音自然就高了。根据网上的测评，5L流速下大金静享版的分贝48左右，而其他机器都是50+、60+分贝，不过做测试的人并不专业，他是把分贝仪放在机器上测的分贝，正常测量应该距离机器1米远。

　　亚适（Companion5L进口款，CECA锂基，不要买国产型号）、飞利浦（EverFlo5进口款，CECA锂基，不要买国产型号）、DriveDevilbiss（国内就一款进口的5L型号，是纳锂混合分子筛，分子筛牌子不明）以上3款噪音都大，对噪音敏感的就买大金静享版，尊享版没必要，致远版是缩水机不推荐。大金网上价格虚高，可以去线下砍价，差不多可以砍到1.5W左右（也许还可以更低），但相比其他机器还是贵很多，不在乎噪音的话没必要买大金。

　　至于其他便宜的国产机就不推荐了，制氧机需要稳定持续的高浓度供应氧气，有些便宜的国产机刚开始能达到宣传的制氧浓度，用了几个月后就不行了，进口的大概寿命3～4万小时，具体还要看平时机器维护。

　　我从去年开始给自家毛孩子进行听诊，还欣喜的觉得我竟然能听出几级心杂音了，直到最近听了罗老师的课才知道我那只是听了个响而已，听诊居然可以听出那么多门道，仿佛打开了新世界大门。等有时间我再整理下罗老师听诊课的知识分享给大家。

　　另外就是向时瑞老师的心脏病系列课，当然还有其他老师的课都很好，就是线上的课程不成体系，通常是被平台或药厂请去讲几节单主题课，可能需要在线下才能和这些老师系统化学习。

　　心超方面一般也不可能有人因为毛孩子患病买台几十万的彩超自己在家做（愿意花这个钱，不如直接去日本jasmine医院找“上地正实”做瓣膜修复术）。但心超基础切面和测量知识是必须要了解的，然后再了解下机器的基本操作，从而判断医生扫查是否标准就行。推荐张晓远老师的课程，在宠物医师网上有。我自己也总结了一些心超知识的表格，供大家参考，如有错误欢迎指正。